En 1978-1979, François Schuiten participe à l’aventure du 9ème Rêve, catalogue-inventaire des travaux d’élèves qui veulent proposer une bande dessinée différente, à l’instar des journaux français comme Charlie Mensuel ou surtout Métal Hurlant.
Dans l’édition belge du journal Pilote, il publie une histoire complète intitulée Mutation. Sur sa lancée, dans le treizième numéro de Métal Hurlant, en 1977, il publie la première histoire de Carapace, puis La débandade (avec son frère Luc). L’ensemble sera publié en trois albums aux Humanoïdes Associés : Carapace, Les Terres creuses (Zara), et Nogégon.
Avec Claude Renard, il réalise deux albums aux Humanoïdes Associés : Aux Médianes de Cymbiola (1980) et Le rail (1982), ainsi qu’un portfolio, L’Express. Parallèlement, il s’occupe à temps partiel de l’Atelier R avec Claude Renard.
A partir de 1981, il s’associe avec Benoît Peeters, un ami d’enfance. Alors paraît dans A Suivre, la première histoire des Cités Obscures, Les Murailles de Samaris où l’on retrouve l’idée envoûtante du gigantisme tentaculaire des cités. L’album paraîtra chez Casterman en 1983. La série des Cités Obscures comportera encore La Fièvre d’Urbicande (1984), La Tour (1987), La Route d’Armilia (1988), Brüsel (1992), L’Enfant Penchée (1996) et L’Ombre d’un Homme (1999), La Frontière Invisible, tome 1 (2002) et tome 2 (2004). Sans parler des albums comme L’Archiviste (1987), Le Musée A Desombres (1990), L’Echo des Cités (1993), Mary la Penchée (1995) ou Le Guide des Cités Obscures (1996), The Book of Schuiten (2004), Les Portes du Possible (2005), plus particuliers de par leur contenu et leur format, La Théorie du Grain de Sable (2007), La Théorie du Grain de Sable, tome 2 (2008).
En mars 2010, un guide « Lonely Planet » sur Bruxelles, entièrement dessiné.
Avril 2012, La Douce, bande dessinée, scénario et dessin.
Décembre 2012 : Japon. Les Cités obscures reçoivent le Grand Prix Manga au 16è Japan Media Arts Festival à Tokyo pour la traduction parue chez ShoPro.
Décembre 2012 : Japon. Les Cités obscures ont obtenu la première place des Bandes dessinées traduites en Japonais (ed. ShoPro) aux Gaiman Awards à Tokyo.
En février 2013 : Japon. Les Cités Obscures reçoivent le Grand prix de bande dessinée catégorie Manga au Japan Media Arts Festival.